周秀敏医生的科普号

作者：徐俊荣，宋瑛林奇综合征指的是那些具有错配修复基因(MMR)突变导致易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的个体，包括那些已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。林奇综合征是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征，占结直肠癌的2％一5%。该综合征曾被命名为遗传性非腺瘤性结直肠癌(HNPcc)，以强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病。由于HNPCC这个命名强调的是这类患者易患结直肠癌，而忽略了其肠外肿瘤的高发，许多学者和机构认为现在应该废弃HNPcc，再度应用林奇综合征这个命名。本文就林奇综合征的诊治做一综述。l发病机制虽然环境因素在结直肠癌的发病中起到主要的作用，但是仍然有15％一30％的结直肠癌的发病与遗传基因有关。林奇综合征是一种由MMR基因种系突变引起的常染色体显性遗传病，人类MMR基因除了检验和校正复制期间发生在微卫星样重复DNA序列上小的插入和丢失之外，还防止解旋的DNA序列重新结合。MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能，引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误，从而导致患者DNA出现微卫星不稳定(microsatellites instability，MSI)。MsI导致癌基因的激活或抑癌基因的失活，从而诱发癌变。林奇综合征患者MMR功能丧失后基因突变率升高，完成突变积累的时间缩短，因此由腺瘤发展至腺癌所需时间较短H1。正常人由腺瘤发展至腺癌需时8—10年，而林奇综合征患者仅需2～3年左右。4种与林奇综合征发生密切相关的MMR基因为MLHl、MsH2、MSH6及PMS2。大多数林奇综合征家族(85％一90％)检测到的是MLHl和MSH2突变，剩余的10％一15％的家族存在MsH6的突变，少数存在PMS2的突变。2临床特征林奇综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，患者的临床特征是发病年龄较早的结直肠肿瘤以及发生其他肿瘤的危险性增加，包括子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、尿道肿瘤、肝胆肿瘤、胰腺癌和小肠癌。这类患者发生结直肠癌的平均年龄为45岁，明显低于正常人群发生结直肠癌的平均年龄(60岁)。林奇综合征患者的结肠癌好发于近端结肠，70％一85％的肿瘤位于结肠脾区附近。这些肿瘤有其特异性的组织病理学特征，比如黏液腺癌、印戒细胞癌、髓样生长的癌、低分化癌、Crohn’s病样的反应以及肿瘤区域过多的淋巴细胞浸润。林奇综合征患者在其一生中很容易发生多处原发肿瘤，54％一6l％的患者会发生第二种原发肿瘤，15％～23％的患者会发生三种或更多的原发肿瘤。如果林奇综合征患者在发现第一处大肠癌时未进行结肠次全切除术或全切术，那么其在10年内发生另一处原发性大肠癌的几率大概为25％一30％。虽然这类患者容易出现多发原位大肠癌，但是其生存率却明显高于其他的结直肠癌患者。子宫内膜癌是女性林奇综合征患者最常见的肠道外肿瘤，有些学者研究发现女性林奇综合征患者发生子宫内膜癌的几率大于或等于其发生结直肠癌的几率一。大量的证据显示林奇综合征患者的亲属在70岁以前患结直肠癌的可能是女性为35％，男性45％。其亲属在70岁以前患其他肿瘤(包括子宫内膜癌、胃癌和脑瘤)的可能是女性为22％，男性34％。3诊断为了筛查可疑为林奇综合征的家族成员进行相关的基因检测，学者们制订了一系列的诊断标准。1991年HNPCC国际合作组(Intemational collaborative Group 0n HNPCc，IcGHNPcC)建立的阿姆斯特丹标准是基于家族史来诊断的，认为符合以下几条可诊断为HNPCc：(1)家族中至少有3例或3例以上的大肠癌病人；(2)其中至少有l例病人为其他两例的一级亲属；(3)家族中至少在连续两代发生大肠癌；(4)家族中至少有l例患者的发病年龄低于50岁；(5)排除家族性息肉病。由于此标准过于严格，且不包括大肠外肿瘤的特征，因而会导致大量病例的漏诊。因此，于1999年进行了修订，称为阿姆斯特丹标准Ⅱ，将与HNPCC相关的肠外肿瘤纳入了诊断标准。针对HNPCC高危患者确定哪些应该进行MMR蛋白的免疫组织化学检测或MsI的检测，尤其是那些不符合阿姆斯特丹标准的患者是否应该进行基因检测的问题，1996年美国国家癌症研究院(National Cancer Institute，NcI)提出了贝斯特标准，2004年又进行了修订。修订的贝斯特标准认为符合以下条件者应该考虑为林奇综合征：(1)50岁以前确诊为结直肠癌患者；(2)发现同时性和异时性的多原发结直肠癌或者是与林奇综合征相关的肿瘤患者，不论发病年龄；(3)在<60岁的结直肠癌患者的癌组织病理检测中观察到MsI—H(micmsatellite instabilityh-high)表型；(4)结直肠癌患者有一个一级亲属诊断出林奇综合征相关肿瘤(其中l例确诊年龄<50岁)；(5)2例或更多的一级亲属或二级亲属确诊有林奇综合征相关肿瘤(不论发病年龄)。阿姆斯特丹标准对于林奇综合征诊断的敏感性较低(28％～45％)，而特异性较高(99％)；而贝斯特标准敏感性较高(73％一9l％)而特异性较低(77％一82％)，这两种标准对于诊断林奇综合征均缺乏可靠性。vasen等分析了六项研究的结果，显示阿姆斯特丹标准检测mmr突变的敏感性为40％，修订的贝斯特标准检测突变的敏感性为90％，这意味着如果单纯使用修订的贝斯特标准来识别林奇综合征，大约有10％的突变基因携带者会被漏诊。因此许多研究机构建议不把家族史作为从结直肠癌患者中筛查林奇综合征的首选方法。因为获得可靠的家族史非常困难，并且以家族史为基础的临床诊断标准总的敏感性和特异性均较低。有学者认为下列几种情况应该考虑诊断林奇综合征：家族史、分子肿瘤特征(存在msi表型)及基因检测的阳性结果。符合阿姆斯持丹标准的阳性家族史并且肿瘤分析显示MsI也足以确诊林奇综合征。目前公认的最准确最可靠的诊断林奇综合征的方法是MMR基因检测的阳性结果，但由于检测费用非常昂贵，因此在进行基因检测前应该进行初步筛查。林奇综合征相关的初步筛查性检测包括MsI检测、免疫组化(IHC)检测以及BRAF基因突变检测。诊断性检测则包括对先证者的特异性MMR基因的DNA测序、MMR基因缺失的多重连接探针扩增(MLPA)。美国疾病控制预防中心(CDC)支持的基因组技术实践与预防应用评价工作组(EWG)评价了上述检测的临床可靠性，结果显示，在MLHl或MSH2突变者中，MsI检测的敏感性为80％一91％，特异性为90％；在MSH6或PMS2突变者中，MSI检测的敏感性和特异性分别为55％一77％和90％；lHC检测的敏感性和特异性分83％和89％。BRAF V600E突变的检测应用于IHC提示MLHl蛋白表达缺失的患者，这种检测与MLHl启动子区域异常甲基化有关，BRAF V600E突变为阳性的患者就应该排除林奇综合征。用免疫组化的方法检测肿瘤组织中MMR蛋白的缺失是一种简单有效的筛查手段。因为这种方法无需提取DNA，直接从肿瘤组织的石蜡标本中就可检测，不仅价格便宜，而且可以迅速地拿到检测结果。IHc的方法检测肿瘤组织中MMR蛋白可以用于作为MSl分析的替代方法作为初步筛查，或者是在MSl检测之后找出缺失的MMR蛋白。用IHC方法作为首选的检测MMR突变的方法．最好是选用大肠肿瘤组织来进行IHC检测，如果无法得到大肠肿瘤组织，也可以应用其他肿瘤组织，比如子宫内膜癌或腺瘤样息肉组织进行检测。以往的研究认为，应用同样的方法，这些组织lHC检测的阳性率较低。但是最近的研究发现，在子宫内膜癌标本上应用IHC方法同时检测4种MMR蛋白对于Msl．H表型的敏感性为9l％，特异性为83％，与应用大肠癌组织进行检测的敏感性和特异性相当。虽然阿姆斯特丹标准不再用于诊断林奇综合征，但是仍被用于诊断另一类可能存在遗传的结直肠癌。Lindor及其他的学者将那些符合阿姆斯特丹标准但肿瘤分析无MMR突变的患者命名为家族性结直肠癌X型，这个命名已得到众多学者的认可。4筛查所有的研究均显示对于林奇综合征患者进行筛查可以早期发现结直肠癌，尤其是那些已知为突变基因携带者但并未发现结直肠腺瘤的林奇综合征患者，筛查就更为重要。最佳的筛查方式为定期的肠镜检查。Stupan等对林奇综合征患者进行的肠镜筛查研究发现，ll％(14／129)的筛查组及27％(13“9)非筛查组患者发生了结直肠癌(P=O．019)，2％(3／129)的筛查组患者因结直肠癌死亡，而12％(6／49)非筛查组患者因结直肠癌死亡，此研究提示肠镜筛查不仅能够减少大肠癌的发生，而且可以显著降低发现有突变基因的林奇综合征患者的大肠癌相关的死亡率。其他的大样本研究也支持此观点¨钆…。根据这类患者大肠癌的发病年龄以及从腺瘤发展成肠癌的时间特点，结肠镜筛查建议开始于20—25岁，每l一2年进行一次。由于MsH6基因突变者发生肿瘤的危险性较低，建议从30岁开始结肠镜筛查。对于女性林奇综合征的患者，进行子宫内膜癌的筛查至关重要。筛查方法包括经阴道超声和子宫内膜活检，应该从30—35岁开始，每I～2年进行一次。林奇综合征患者如果家族中有胃癌史，应该从30—35岁开始，每l一2年进行1次胃镜检查。如果家族中无胃癌史，则无需进行胃镜检查。对于其他肠外肿瘤进行筛查的利弊尚无定论。5治疗林奇综合征的患者一生中患大肠癌的可能性约为60％～80％。而且此类患者多表现为同时性或异时性的大肠癌。有文献报道这类患者10年内40％会发生第二处的原发大肠癌嵋。。因此有些学者建议，对于那些诊断为结肠癌的林奇综合征患者，由结肠次全切除或全结肠切除手术替代传统的局部切除手术。Vasen等建议对于那些有突变基因携带者的林奇综合征患者如果存在反复发作的有高度不典型增生的腺瘤或者是内镜下无法切除的腺瘤也应该进行预防性的次全结肠切除术及空肠直肠吻合术。有学者研究发现，对于发病年龄低于47岁的大肠癌患者进行结肠次全切除术，可以使其生命预期值增加l一2岁。另一些学者则认为仅仅做局部切除手术就可以，只要术后加强结肠镜的筛查也可同样达到预防目的，并且能减轻患者的痛苦。多数学者认为由于女性患者发生妇科恶性肿瘤的可能性较大，如无生育要求或已绝经者，建议同时行子宫及双附件切除。子宫和双侧附件切除可有效地降低其发生子宫内膜癌的危险，但仍未被推荐为标准的治疗方法。对于已发现肿瘤的林奇综合征，除了手术切除肿瘤外，还应该进行化疗。虽然少数研究建议MsI-H的患者对5氟尿嘧啶有耐药性，而对于irinotecan敏感，但目前对这类患者应用何种化疗药效果更好尚无定论。对于林奇综合征的研究国外已进行了多年，但在我国仍处于起步阶段。为何林奇综合征的发生率较高但预后却良好，如何对其进行化学性预防等问题尚未得到解决。重视在大肠癌患者中进行林奇综合征的筛查，对于提高大肠癌的早期诊断率和治愈率具有重要意义。

子宫肉瘤研究的新进展子宫肉瘤是少见的女性生殖系统恶性肿瘤,在女性人群中发病率为1.23～1.70/100 000［1,2］，约占子宫恶性肿瘤的3.0%～5.0%。常见的病理类型有3种:子宫平滑肌肉瘤,占41.0%；子宫恶性中胚叶混合瘤(子宫恶性苗勒管混合瘤),占35.0%；子宫内膜间质肉瘤,占16.0%；其他少见病理类型有:子宫血管肉瘤,子宫横纹肌肉瘤等,占2.6%；未分类者占5.4%［1］。由于子宫肉瘤病例少见,病理类型多样,对治疗的反应不一，因此，对子宫肉瘤的治疗存在较多争议。近年有的学者在子宫肉瘤的治疗方面，尤其是手术范围及化学治疗（化疗）方面作出了一些新的尝试。现将子宫肉瘤的诊断治疗和预后方面的现状及新进展综述如下。一、诊断1.发病原因：子宫肉瘤病因不明。Olah等［2］认为，盆腔放射治疗(放疗)史可能与子宫肉瘤发病有一定关系，以子宫恶性苗勒管混合瘤为著。同时认为，在少育未育人群中，子宫肉瘤发病率高于正常人群。近年来,关于子宫肉瘤癌基因和抑癌基因方面的研究日益受到重视。Akihiko等［3］发现，12例子宫肉瘤标本中6例有mdm-2和p53基因表达异常。这种发现支持了mdm-2基因扩增能使细胞逃离p53基因的抑制而过度生长导致肿瘤发生的假说，但因病例较少,尚有待于进一步研究。2.诊断：子宫肉瘤可发生于任何年龄,多见于绝经前后50岁左右的妇女［4］。早期子宫肉瘤可无明显症状和体征，但病情发展迅速。Olah等［2］报道，318例子宫肉瘤患者中，77.2%在症状发生后的6个月内就诊，9.1%在6～12个月内就诊，13.7%在1年以后就诊。一般认为，如果子宫肌瘤生长迅速,应怀疑有无肉瘤的可能。但William等［5］认为，在因子宫肌瘤生长迅速而手术的患者中,子宫肉瘤的发生率是非常低的(0.3%)。因此，对这类患者术中应注意剖视标本,必要时送冰冻切片以辅助诊断。Piura等［6］总结了36例子宫肉瘤,结果发现，76.0%可通过术前行诊断性刮宫而确诊,但仅限于来源于子宫内膜的内膜间质肉瘤和恶性中胚叶混合瘤，对来源于子宫肌层的平滑肌肉瘤很难通过行诊断性刮宫术确诊。二、治疗由于子宫肉瘤的病理类型较多,每种类型对化疗及放疗敏感性不同,且子宫肉瘤有局部复发和早期发生远处转移的倾向,给临床治疗带来困难,且因病例数较少,故一直无成熟的治疗方案。综合文献,子宫肉瘤的治疗应是以手术治疗为主,辅以放疗、化疗及激素治疗的综合治疗。1.手术治疗：手术治疗是子宫肉瘤的主要治疗方法，同时手术有助于了解肿瘤侵犯范围，病理分期、类型及分化程度，以决定下一步治疗方案。以往手术范围倾向于行全子宫+双侧附件切除术，如子宫颈肉瘤或肉瘤已侵犯子宫颈，则行广泛性全子宫切除术,同时行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术［4］。目前，倾向于扩大手术范围,行全子宫+双侧附件切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术+大网膜切除术。原因可能为:(1)绝大多数子宫肉瘤对放疗、化疗敏感性较差，故手术时应尽量切净；(2)子宫肉瘤早期即可有淋巴及血行播散,故早期子宫肉瘤的手术也应行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术［7］；(3)大网膜为子宫肉瘤的常见转移部位，白萍等［8］对15例子宫肉瘤行大网膜切除术,发现4例有转移,故认为手术时应同时行大网膜切除术；(4)行淋巴结清扫术有助于明确病变范围,指导术后进一步治疗［9］。因此，子宫肉瘤的手术有向肿瘤细胞减灭术的方向发展的可能,除彻底切除病灶外,更强调准确的手术病理分期对治疗和预后的指导意义。2.放疗：尽管有学者认为，局部放疗和化疗未能改善患者的预后［1,8，10］。但子宫肉瘤易复发、转移,因此，单纯手术显然是不够的。Francis等［9］报道，21.0%的子宫恶性中胚叶混合瘤和14.0%的子宫平滑肌肉瘤的复发部位首先是盆腔，故盆腔的局部放疗可以减少复发率。Hoffman等［11］对54例子宫肉瘤进行了回顾性分析，认为放疗能延长患者的复发时间,尤其是高危因素存在时,如晚期子宫肉瘤,即病理分化程度为II～III级的子宫平滑肌肉瘤和子宫恶性中胚叶混合瘤。Moskovic等［7］对17例术后给予大剂量放疗的子宫肉瘤患者进行研究发现，其复发时间延长、生存率提高。因此认为，术后大剂量的放疗(累积剂量60 Gy)可以延长患者复发时间,建议对子宫肉瘤患者应采取综合的治疗方案。也可以行术中放疗,以减少术后大剂量放疗引起的肠道并发症。子宫内膜间质肉瘤及子宫恶性中胚叶混合瘤对放疗敏感性较子宫平滑肌肉瘤强［4］。3.化疗：大多数子宫肉瘤对化疗敏感性较差,但子宫肉瘤远处转移的特点使化疗成为不可缺少的治疗手段。即使子宫肉瘤的化疗尚处于摸索阶段,多用于晚期及进展期、复手术尽可能切净了病灶,放疗也抑制了局部复发,但子宫肉瘤的亚临床转移及盆腔外扩散只有依赖全身化疗。目前，对发期的肿瘤。已用于临床的化疗方案及其疗效［12-20］，见表1。（1）早期子宫肉瘤的化疗：目前有的学者认为，早期(I～II期)子宫肉瘤应进行化疗,原因可能是早期子宫肉瘤患者手术时已有相当比例存在亚临床转移,术后系统的化疗可提高生存率［14］。但化疗效果的报道各不相同。也有的学者认为，对早期肉瘤的化疗并没有改善患者的长期生存率［18］。故对早期肉瘤是否需化疗有待进一步探讨。（2）晚期及进展期的子宫肉瘤的化疗：70年代，Edward等［17］用VAC(VCR、放射菌素D、CTX）方案对晚期及进展期的子宫肉瘤进行化疗,取得一定疗效。目前,对于晚期子宫恶性中胚叶混合瘤多采用以DDP为主的联合化疗,如PAD(DDP、ADM、DTIC）方案［20］。也有报道用IFO单药化疗配合使用美司那治疗晚期及进展期的子宫肉瘤,取得了一定疗效［15，19］。最近,美国妇科肿瘤协作组（GOG)使用HED(羟基脲、DTIC、VP16)及IA（IFO、美司那、柔红霉素）方案对子宫平滑肌肉瘤进行了前瞻性临床研究,以期找出更新的治疗方案。对35例患者进行了IA方案的化疗发现，此方案反应率较高,初次治疗复发期子宫平滑肌肉瘤时的反应率为30.3%,但其毒性反应较大,48.6%患者发生3～4级粒细胞减少症,1例死于败血症［12］。对39例患者进行了HED方案化疗发现，HED方案反应率不如IA方案,仅为18.4%，但其毒性反应较小，此方案对复发的子宫平滑肌肉瘤有一定的疗效。4.激素治疗：某些子宫肉瘤的发生可能与雌激素有关,如低度恶性子宫内膜间质肉瘤［4］。Yung等［21］报道，对1例雌、孕激素受体阳性的低度恶性子宫内膜间质肉瘤患者进行孕激素治疗,取得一定效果。认为，患者对孕激素治疗有反应与其有雌、孕激素受体有关。由于病例数较少,目前孕激素治疗的效果有待进一步探讨。因孕激素治疗副作用小,可配合放疗、化疗应用,建议对低度恶性子宫内膜间质肉瘤患者进行雌、孕激素受体检查,阳性者给予大剂量孕激素治疗,以积累大量病例观察治疗效果。三、预后及其影响因素子宫肉瘤复发率高、预后差，5年生存率低,约为?32.0%～64.5%［8,22］。Francis等［9］报道,子宫恶性苗勒管混合瘤复发率为53.0%,其中同源性肉瘤(都是梭形细胞肉瘤成分)为44.0%，异源性肉瘤(除梭形细胞肉瘤成分外,还有横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤或脂肪肉瘤成分)为?63.0%；子宫平滑肌肉瘤复发率为71.0%。影响复发率及预后的因素很多,可能与以下因素有关。1.诊断时年龄:Aaron等［23］对62例子宫肉瘤患者进行了影响预后的多因素分析，结果发现，60岁以下患者平均生存42个月,而60岁以上患者平均生存15个月。故认为患者诊断时的年龄越大,预后越差。这一点已被大家公认。原因可能为(1)年龄越大,对手术及化疗、放疗的耐受性越差；(2)老年患者多合并内科疾病；(3)子宫恶性中胚叶混合瘤多发生于老年患者，其预后较子宫平滑肌肉瘤及子宫内膜间质肉瘤差［2］。(4)老年患者临床及病理分期较晚,Olah等［2］发现，绝经前患者81.7%为I期,而绝经后患者仅54.8%为I期。2.手术病理分期:手术病理分期对预后有重要意义。Aaron等［23］总结62例子宫肉瘤的临床资料，结果发现，I、II、III、IV期子宫肉瘤患者平均生存时间分别为126、43、19、7个月。Piura等［6］总结了36例子宫肉瘤患者的临床资料,总5年生存率为32.0%,其中I期患者5年生存率为41.0%，而?II～IV期患者为19.0%。故认为手术病理分期是影响预后的最重要的因素之一。3.核异形性及核分裂相:子宫平滑肌肉瘤的复发间隔与核异形性及核分裂相有关。Francis等［9］报道：在10个高倍镜视野（HP）中，核分裂相<10的患者无复发；在核分裂相?10～20>20/10HP的患者中，3年复发率为79.0%,核分裂相较少者生存时间较长。Aaron等［23］亦同意这一观点,核分裂相>10/10HP者平均生存10个月,核分裂相<10/10HP者平均生存75个月。4.DNA指数:Aaron等［23］认为，DNA指数也是影响预后的重要因素之一。他们对42例子宫肉瘤进行DNA流式细胞学分析并同时统计其生存率，结果发现，二倍体肿瘤5年生存率为72.0%,而超二倍体和亚二倍体肿瘤平均生存时间只有12～18个月。Randi等［24］用同样方法研究48例子宫肉瘤DNA倍体与预后的关系,结果发现，非二倍体的预后较差,但与二倍体比较，差异无显著性（P>0.05）,作者认为这可能与病例数少有关。5.其他:Francis等［9］报道，影响子宫恶性苗勒管混合瘤复发间隔的因素较多,如附件侵犯、淋巴结转移、肿瘤大小、淋巴血管间隙侵犯、病理分级、细胞类型、腹水癌细胞存在与否以及肿瘤侵犯子宫的深度等，这些因素都可能影响预后。另外,原发性子宫平滑肌肉瘤较继发者预后差；低度恶性子宫内膜间质肉瘤较高度恶性子宫内膜间质肉瘤预后好；子宫恶性中胚叶混合瘤预后最差。

子宫肉瘤是少见的女性生殖系统恶性肿瘤, 在女性人群中发病率为1.23～1.70/100 000［1,2］，约占子宫恶性肿瘤的3.0%～5.0%。常见的病理类型有3种: 子宫平滑肌肉瘤,占41.0%；子宫恶性中胚叶混合瘤(子宫恶性苗勒管混合瘤),占35.0%；子宫内膜间质肉瘤,占16.0%；其他少见病理类型有:子宫血管肉瘤,子宫横纹肌肉瘤等,占2.6%；未分类者占5.4%。由于子宫肉瘤病例少见,病理类型多样,对治疗的反应不一，因此，对子宫肉瘤的治疗存在较多争议。近年有的学者在子宫肉瘤的治疗方面，尤其是手术范围及化学治疗（化疗）方面作出了一些新的尝试。现将子宫肉瘤的诊断治疗和预后方面的现状及新进展综述如下。一、诊断 1.发病原因：子宫肉瘤病因不明。 Olah等认为，盆腔放射治疗(放疗)史可能与子宫肉瘤发病有一定关系，以子宫恶性苗勒管混合瘤为著。同时认为，在少育未育人群中，子宫肉瘤发病率高于正常人群。近年来,关于子宫肉瘤癌基因和抑癌基因方面的研究日益受到重视。Akihiko等发现，12例子宫肉瘤标本中6例有mdm-2和p53基因表达异常。这种发现支持了mdm-2基因扩增能使细胞逃离p53基因的抑制而过度生长导致肿瘤发生的假说，但因病例较少,尚有待于进一步研究。 二、治疗 由于子宫肉瘤的病理类型较多,每种类型对化疗及放疗敏感性不同,且子宫肉瘤有局部复发和早期发生远处转移的倾向,给临床治疗带来困难,且因病例数较少,故一直无成熟的治疗方案。综合文献,子宫肉瘤的治疗应是以手术治疗为主,辅以放疗、化疗及激素治疗的综合治疗。 1.手术治疗：手术治疗是子宫肉瘤的主要治疗方法，同时手术有助于了解肿瘤侵犯范围，病理分期、类型及分化程度，以决定下一步治疗方案。以往手术范围倾向于行全子宫+双侧附件切除术，如子宫颈肉瘤或肉瘤已侵犯子宫颈，则行广泛性全子宫切除术,同时行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术［4］。目前，倾向于扩大手术范围,行全子宫+双侧附件切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术+大网膜切除术。原因可能为:(1)绝大多数子宫肉瘤对放疗、化疗敏感性较差，故手术时应尽量切净；(2)子宫肉瘤早期即可有淋巴及血行播散,故早期子宫肉瘤的手术也应行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术［7］；(3)大网膜为子宫肉瘤的常见转移部位，白萍等［8］对15例子宫肉瘤行大网膜切除术,发现4例有转移,故认为手术时应同时行大网膜切除术；(4)行淋巴结清扫术有助于明确病变范围,指导术后进一步治疗［9］。因此，子宫肉瘤的手术有向肿瘤细胞减灭术的方向发展的可能,除彻底切除病灶外,更强调准确的手术病理分期对治疗和预后的指导意义。 2.放疗：尽管有学者认为，局部放疗和化疗未能改善患者的预后。但子宫肉瘤易复发、转移,因此，单纯手术显然是不够的。Francis等［9］报道，21.0%的子宫恶性中胚叶混合瘤和14.0%的子宫平滑肌肉瘤的复发部位首先是盆腔，故盆腔的局部放疗可以减少复发率。Hoffman等［11］对54例子宫肉瘤进行了回顾性分析，认为放疗能延长患者的复发时间,尤其是高危因素存在时,如晚期子宫肉瘤,即病理分化程度为II～III级的子宫平滑肌肉瘤和子宫恶性中胚叶混合瘤。Moskovic等［7］对17例术后给予大剂量放疗的子宫肉瘤患者进行研究发现，其复发时间延长、生存率提高。因此认为，术后大剂量的放疗(累积剂量60 Gy)可以延长患者复发时间,建议对子宫肉瘤患者应采取综合的治疗方案。也可以行术中放疗,以减少术后大剂量放疗引起的肠道并发症。子宫内膜间质肉瘤及子宫恶性中胚叶混合瘤对放疗敏感性较子宫平滑肌肉瘤强［4］。 3.化疗：大多数子宫肉瘤对化疗敏感性较差,但子宫肉瘤远处转移的特点使化疗成为不可缺少的治疗手段。即使子宫肉瘤的化疗尚处于摸索阶段,多用于晚期及进展期、复手术尽可能切净了病灶,放疗也抑制了局部复发,但子宫肉瘤的亚临床转移及盆腔外扩散只有依赖全身化疗。目前，对发期的肿瘤。已用于临床的化疗方案及其疗效。（1）早期子宫肉瘤的化疗：目前有的学者认为，早期(I～II期)子宫肉瘤应进行化疗,原因可能是早期子宫肉瘤患者手术时已有相当比例存在亚临床转移,术后系统的化疗可提高生存率。2）晚期及进展期的子宫肉瘤的化疗：Edward等用VAC(VCR、放射菌素D、CTX）方案对晚期及进展期的子宫肉瘤进行化疗,取得一定疗效。目前,对于晚期子宫恶性中胚叶混合瘤多采用以DDP为主的联合化疗,如PAD(DDP、ADM、DTIC）方案。也有报道用IFO单药化疗配合使用美司那治疗晚期及进展期的子宫肉瘤,取得了一定疗效。最近,美国妇科肿瘤协作组（GOG)使用HED (羟基脲、DTIC、VP16)及IA（IFO、美司那、柔红霉素）方案对子宫平滑肌肉瘤进行了前瞻性临床研究,以期找出更新的治疗方案。。 4.激素治疗：某些子宫肉瘤的发生可能与雌激素有关,如低度恶性子宫内膜间质肉瘤。Yung等报道，对1例雌、孕激素受体阳性的低度恶性子宫内膜间质肉瘤患者进行孕激素治疗,取得一定效果。认为，患者对孕激素治疗有反应与其有雌、孕激素受体有关。由于病例数较少,目前孕激素治疗的效果有待进一步探讨。因孕激素治疗副作用小,可配合放疗、化疗应用,建议对低度恶性子宫内膜间质肉瘤患者进行雌、孕激素受体检查,阳性者给予大剂量孕激素治疗,以积累大量病例观察治疗效果。 三、预后及其影响因素 子宫肉瘤复发率高、预后差，5年生存率低,约为?32.0%～64.5%。Francis等［9］报道,子宫恶性苗勒管混合瘤复发率为53.0%,其中同源性肉瘤(都是梭形细胞肉瘤成分)为44.0%，异源性肉瘤(除梭形细胞肉瘤成分外,还有横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤或脂肪肉瘤成分)为?63.0%；子宫平滑肌肉瘤复发率为71.0%。影响复发率及预后的因素很多,可能与以下因素有关。 1.诊断时年龄:对62例子宫肉瘤患者进行了影响预后的多因素分析，结果发现，60岁以下患者平均生存42个月,而60岁以上患者平均生存15个月。故认为患者诊断时的年龄越大,预后越差。 2.手术病理分期:手术病理分期对预后有重要意义。总结62例子宫肉瘤的临床资料，结果发现，I、II、III、IV期子宫肉瘤患者平均生存时间分别为126、43、19、7个月。Piura等总结了36例子宫肉瘤患者的临床资料,总5年生存率为32.0%,其中I期患者5年生存率为41.0%，而?II～IV期患者为19.0%。故认为手术病理分期是影响预后的最重要的因素之一。

MTC根据疾病的遗传特性，将MTC分为遗传性和散发性两大类。几乎所有的遗传性MTC（hereditary medullary thy??roid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突变，50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变。散发性MTC发病率较高，占发病总数的75%～80%；遗传性MTC则多以多发性内分泌肿瘤综合征2型（MEN2）中的一部分发病，根据最新的ATA甲状腺髓样癌临床指南描述，可分为多发性内分泌瘤2A（MEN2A）和多发性内分泌腺瘤2B（MEN2B）。MEN2A约占所有MEN2病人的95%，又可分为4个亚型。经典型MEN2A最为常见，除了MTC外还可并发嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroid??ism，HPTH）。95%的病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号外显子的第634密码子。MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（CLA）CLA的典型临床表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损和瘙痒，几乎所有该类病人均携带RET基因第634密码子突变。MEN2A伴先天性巨结肠（HD）约占MEN2A的7%，一般由于RET基因10号外显子突变所致。1.1.4家族非多发性内分泌肿瘤性MTC（FMTC）即携带RET基因胚系突变但不合并嗜铬细胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，50%的病人还可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人还可表现为Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他临床表现。该类型恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显子M918T突变，不足5%的病人携带15号外显子A883F突变。苏州大学附属第一医院肿瘤科周秀敏基于RET突变位点的危险度分层目前发现与遗传性MTC有关的RET基因突变、插入、缺失位点＞100个，而导致肿瘤发病的常为单点突变，少见双点甚至多点突变。不同类型的MTC对应不同的RET基因突变位点，不同的突变位点所致肿瘤的恶性程度亦不相同。推荐5：对于遗传性MTC根据不同的突变位点进行风险分层。可分为3级：（1）最高风险（HST）。包括MEN2B病人和RET密码子M918T突变。（2）高风险（H）。包括RET密 码 子C634突 变 和A883F突 变 。（3）中 等 风 险 （MOD）。 包 括 遗 传 性MTC病 人 中 除M918T、C634、A883F突变之外的病人。 近年来，随着靶向药物的发展，目前已有多种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，被报道对不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、乐伐替尼、安罗替尼、索凡替尼、阿西替尼等，其中凡德他尼和卡博替尼已被欧美批准用于局部晚期或远处转移性MTC的临床治疗。值得一提的是，以上临床试验均以总体的有效率、无病存活率或总存活率作为研究终点。那么应用靶向药物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期为可手术病灶，或在原手术范围基础上提高器官保留率，当前的报道仍然缺乏，但类似的临床试验招募已在国内和欧美的各大癌症中心逐渐开始。全身系统治疗转移性MTC尚无法治愈，总体治疗目标是提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。部分晚期病人疾病进展缓慢，因此，目前不推荐对无症状且无明确病灶的病人进行治疗。当出现明确病灶时，医生需要衡量肿瘤生长速度、生活质量与治疗毒性之间的关系，合理选择治疗方案。 靶向治疗：MTC具有众多基因突变，是系统治疗的潜在靶点。几乎所有MEN2和半数的散发性MTC病人中都存在体细胞RET突变。在RET野生型的病人中，18％～80％具有体细胞RAS突变。另外，血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC肿瘤细胞中高表达。众多酪氨酸激酶抑制剂（tyro??sine kinase inhibitors，TKI）药物涵盖了MTC的治疗靶点，并在晚期MTC中进行了多项临床试验。然而，目前有Ⅲ期随机对照临床试验证据的靶向药物凡德他尼、卡博替尼均未在中国上市，部分有Ⅱ期临床试验证据的药物在MTC中的适应证也未获批。近期文献报道，MTC伴随大量免疫细胞浸润与免疫分子表达，其中PD-L1表达与肿瘤复发相关，提示免疫检查点抑制剂在晚期MTC中有潜在治疗价值。 多靶点酪氨酸激酶抑制剂：凡德他尼是一个口服的小分子多靶点TKI，其主要作用靶点为RET、EGFR和VEGFR。基于一项前瞻性、随机双盲、对比凡德他尼和安慰剂治疗局部晚期或转移性MTC的Ⅲ期临床试验（ZETA）的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）于2011年批准凡德他尼用于治疗进展性、有症状的、不可手术的局部晚期或转移性MTC。卡博替尼的主要治疗靶点为RET，MET和VEGFR2，也是一个口服的小分子多靶点TKI。基于一项前瞻性、随机双盲、对比卡博替尼和安慰剂治疗影像学进展的转移性MTC的Ⅲ期临床试验（EXAM）的结果。目前已被FDA和EMA批准上市，用于治疗晚期转移性MTC。盐酸安罗替尼是我国自主研发的多靶点TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）及血小板源生长因子受体（PDGFR）。在单臂、多中心的Ⅱ期的临床研究中，共有58例局部晚期或远处转移的MTC入组，56.9%达到部分缓解。48周的PFS率为85.5%，45例病人的Ctn较基线下降＞50%。目前安罗替尼已向SFDA递交申请用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌病人的治疗。索拉非尼用于碘治疗抵抗的DTC的适应证已经在国内获批，其在晚期MTC中也有一定疗效。日本的小样本Ⅱ期研究报道，索拉非尼治疗MTC的客观缓解率为25%，疾病控制率为75%，其安全性与既往报道一致。索凡替尼的作用靶点为VEGFR，FGFR-1以及集落刺激因子1受体（colony- stimulating factor- 1 receptor，CSF1R）。在我国的多中心Ⅱ期临床研究中，纳入了27例MTC病人，客观缓解率为22.2%，中位PFS为11.1个月。乐伐替尼在欧美国家已获批用于碘治疗抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期临床研究的结果。在一项纳入58例晚期、进展性MTC的临床试验中，乐伐替尼的客观缓解率为36%，中位反应时间为3.5个月，中位PFS为9个月，疾病控制率达80%。高选择性RET抑制剂RET是MTC的主要驱动基因，也是治疗MTC潜在最有效的靶点。高选择性的RET抑制剂与之前的多靶点TKI不同，其对RET的亲和力高，对于RET的融合突变及点突变均有效。目前已有两个小分子高选择性RET抑制剂，分别为BLU-667和LOXO-292，均在临床试验阶段。初步研究报道，两个药物对既往接受过TKI治疗、或TKI耐药的MTC也有一定疗效，不良反应可控。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出的良好疗效，已被美国FDA加速获批上市。化疗：单药或联合化疗治疗MTC的反应率较低，且维持时间较短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和达卡巴嗪联合治疗，小规模病例报道中ORR为60%～75%，缓解时间约维持9个月。另有阿霉素联合5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪的化疗方案，在20例病人的队列中，3例部分缓解，10例病情稳定。

腺泡状软组织肉瘤的病理特点与治疗选择2021-03-22阅1转1在软组织肉瘤中有一类非常罕见的肉瘤即腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS)，其发病率仅占软组织肉瘤的0.5%-1%。好发于15 ～ 35岁的青年女性，以四肢深部软组织内多见，因肿块生长缓慢，无临床症状，发现时多伴远处转移，预后不良，中位总生存期（OS）仅为3年，5年生存率约20%。由于罕见，也常不为临床医生所熟知，治疗上常会做出错误的选择，贻误病情 。ASPS的病理学特点ASPS的诊断主要是依靠特征性的形态学改变，内衬薄壁内皮细胞的血窦血管把肿瘤细胞包绕成不同大小的腺泡状结构。由于瘤细胞巢中央退变，瘤细胞排列松散，而呈腺泡样结构 。肿瘤细胞较大，呈圆形或多边形，胞浆较丰富，内含嗜酸性颗粒状物；细胞核圆形，常有1个以上的核仁，染色质呈粗颗粒状或胞核空泡状。免疫组化TFE3，CD10，CD68，S100，myoD1，Desmin，SMA常阳性。分子病理检测存在ASPL-TFE3融合，常为特征性的指标 。ASPL-TFE3 作为异常的转录因子，激活MET信号通路，导致肿瘤的发生。同样的因其融合也发生在肾细胞癌的一个亚型--TFE3基因融合所致的肾癌，但与ASPS不同，肾细胞癌发生的是平衡易位，而ASPS发生的是不平衡易位 。ASPS的治疗手术治疗手术是唯一的根治性治疗手段，常需要做扩大切除。化疗ASPS属于对化疗极不敏感的一类软组织肉瘤，在现阶段通常不做考虑。抗血管生成类靶向药虽然ASPS对化疗极不敏感，但对抗血管生成药治疗有非常好的响应，属于抗血管生成治疗具有优势的一类肉瘤。【舒尼替尼Sunitinib】舒尼替尼为多靶点小分子酪氨酸酶抑制剂，可以同时靶向VEGRR1/2/3、PDGFR、KIT、CSF-1R等。综合多项报道，舒尼替尼单药37.5mg/日的剂量治疗不可切除的ASPS的ORR率为39.4%（28.5%-55.5%），mPFS从17个月至41个月不等 。由于上述各项研究为非前瞻性研究，样本量小，证据等级不高。【西地尼布Cediranib】西地尼布为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向KIT和VEGFR1/2/3。一项针对成人转移性ASPS的II期临床研究结果显示，西地尼布30mg一天，在43例可评估的病人中，15例取得了PR，ORR率为35%，DCR率为84%。【帕唑帕尼Pazopanib】帕唑帕尼的作用靶点与索坦类似，2012年就被FDA批准为晚期软组织肉瘤的靶向药物。在ASPS中的有效率约为16.7%-27.6%，中位PFS从5.5个月至17个月。但帕唑帕尼的不足在于未能透过血脑屏障，限制了其应用 。【阿帕替尼apatinib】阿帕替尼为小分子VEGFR2高选择性抑制剂，但在晚期 ASPS上仅有小样本的报道 。据一项小样本的回顾性的报道，6例ASPS患者，1例取得CR，5例取得PR，显示出了非常好的应用前景。【安罗替尼anlotinib】是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，化学式为C23H22FN3O3.2HCl，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。单臂多中心Ⅱ期临床研究评估安罗替尼治疗化疗失败后的软组织肉瘤（STS）患者的有效性和安全性。结果显示，12周时的疾病无进展率是68.42%，中位无进展生存期（PFS）是5.63个月。安罗替尼对很多类型的软组织肉瘤都是有效的，尤其是腺泡状软组织肉瘤（ASPS）和滑膜肉瘤（SS），且耐受性良好。针对腺泡状软组织肉瘤（ASPS），安罗替尼的成绩非常靓丽，应该考虑为一线用药。靶向c-MET小分子TKI抑制剂ASPS通过TFE3上调而诱导MET基因激活和表达，因此可以靶向c-MET这个靶点作为治疗ASPS的治疗手段 。【克唑替尼Crizotinib】一项关于评估crizotinib治疗TFE3基因重排ASPS患者的疗效和案例性的II期临床试验显示，在可评估的45例患者中，40例MET阳性的患者有1例PR，35例取得SD。1年PFS率为50%，不年OS率为75%。目前看，克唑单药疗效并不理想 ，需要考虑联合治疗。免疫检查点抑制剂免疫治疗在ASPS患者中显示出令人鼓舞的疗效。在一项临床研究中，4例患者接受免疫治疗，有2例患者（既往2~4线治疗失败）达到部分缓解（PR），且缓解分别持续了8个月和12个月。另一项研究中，阿昔替尼+帕博利珠单抗治疗11例ASPS患者的ORR达到45.5%，中位PFS为12.4个月。国产PD-1抗体特瑞普利单抗在对晚期ASPS的治疗中也显示出了可喜的疗效 。一项特瑞普利单抗治疗晚期或难治性ASPS的I期临床研究显示，12例患者中1例取得CR，2例取得PR，预计mPFS为12.4个月。虽然免疫治疗在ASPS的治疗中看到了初步的疗效，但疗效依然不尽人意，这与肉瘤的免疫微环境有关。与其它肿瘤相比，肉瘤是一类低TMB，较少TILs浸润，较低PD-L1表达，属于冷肿瘤一类。因而在ASPS的治疗中，需要筛选出一类适合免疫治疗的亚组人群，提高临床获益率。同时，免疫治疗需要联合治疗的手段，联合抗血管生成药或免疫联合 ，将冷肿瘤转化为热肿瘤，以期患者能获得最大的临床获益率。

晚期三阴性乳腺癌解救化疗：目前来看，晚期及转移性三阴性乳腺癌的治疗较为困难，总体生存情况较差，缺乏针对性的化疗药物或者化疗方案，不能明显地改善患者的预后。然而，一些新型药物如卡培他滨、伊沙匹隆和艾日布林在晚期及转移性三阴性乳腺癌的治疗中显示出一定的疗效。最近，一项前瞻性的Ⅱ期临床研究【17】评估了顺铂联合卡培他滨在转移性三阴性乳腺癌中的疗效，33例最初接受蒽环类及紫杉类药物治疗的转移性三阴性乳腺癌患者被纳入研究，给予卡培他滨联合顺铂方案化疗，客观有效率达63.6%。伊沙匹隆和艾日布林在晚期及转移性三阴性乳腺癌中显示出一定的疗效。伊沙匹隆作用机制与紫杉类药物相似，可与微管蛋白结合导致肿瘤细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使肿瘤细胞发生凋亡。一项纳入1221例转移性乳腺癌患者的Ⅲ期随机对照研究【18】将患者随机分入伊沙匹隆联合卡培他滨组或卡培他滨单药组，其中251例患者为三阴性乳腺癌，结果显示联合治疗能够显著改善PFS（风险比为0.64，95%置信区间：0.48～0.98）。艾日布林是来源于深海中一种黑色海绵类生物的天然产物软海绵素的合成衍生物，是一种非紫杉类微管抑制剂，通过抑制微管运动而发挥抗有丝分裂的作用，引起细胞凋亡。2项Ⅲ期临床研究【19】（301研究和305研究）均入组已接受二线以上化疗的晚期乳腺癌患者，随机分入予艾日布林组（1062例）和对照组（802例），结果显示艾日布林组和对照组的中位生存期分别为15.2和12.8个月（风险比为0.85，95%置信区间：0.77～0.95；P=0.003）；亚组分析结果显示，中位生存期的改善在HER2阴性患者中更为显著（风险比为0.82，P=0.002）。研究结果提示，艾日布林用于乳腺癌的解救化疗，可能更易使HER2阴性患者从中获益。2内分泌治疗：乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，肿瘤细胞的生长受体内多种激素的调控。其中，雌激素和孕激素在大多数乳腺癌的发生和发展中均具有至关重要的作用，而内分泌治疗则是通过降低体内雌激素和孕激素的水平或抑制雌激素和孕激素的作用，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。三阴性乳腺癌患者的ER和PR均为阴性，对传统的内分泌治疗无反应，因此寻找新的内分泌治疗靶点尤为重要。国外研究已证实，10%～35%的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体【20】。最近的TBCRC011Ⅱ期临床研究【21】筛选了450例激素受体阴性（主要是三阴性乳腺癌）的患者，其中10%表达雄激素受体，结果显示抗雄激素受体抑制剂比卡鲁胺使19%的患者达到了临床获益。有关抗雄激素受体抑制剂比卡鲁胺的Ⅲ期临床研究正在进行之中。正在进行中的NCT01889238Ⅱ期临床研究【22】的主要目的是为了评估另一种抗雄激素受体药物恩杂鲁胺在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌患者中的有效性及安全性。其他具有探讨意义的三阴性乳腺癌的内分泌治疗还包括针对促性腺激素释放激素和生长激素释放激素等靶点的治疗方法，但目前的相关研究进展较少。3靶向治疗3.1抗血管生成治疗贝伐单抗属于抗血管内皮生长因子（VEGF）生成药物，可与VEGF结合并阻断其生物活性。GBG44研究【23】纳入678例T1c～T4d的三阴性乳腺癌患者，在表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛的新辅助化疗方案基础上加入贝伐单抗，结果发现联合贝伐单抗组的PCR率达39.3%，而单纯化疗组为27.9%，差异有统计学意义（P=0.003）。CALGB40603研究【24】入组443例Ⅱ～Ⅲ期三阴性乳腺癌患者，结果显示新辅助化疗方案中联合贝伐单抗组与未联合贝伐单抗组的PCR率分别为59%和48%，差异有统计学意义（P=0.0089）。由此可见，三阴性乳腺癌新辅助化疗方案中联合贝伐单抗可以显著提高PCR率。NSABPB-40【25】研究是一项在早期乳腺癌新辅助化疗方案中加入贝伐单抗的Ⅲ期临床随机研究，研究发现联合贝伐单抗组患者的PCR率由28.2%升高至34.5%（P=0.02）；亚组分析结果显示，对于激素受体阳性的乳腺癌患者，加用贝伐单抗的疗效更为显著，完全应答率由15.1%提高至23.2%，而激素受体阴性患者则由47.1%提高至51.5%。近期，报告了该研究中贝伐单抗对预后影响的结果【26】，中位随访时间为4.7年，结果显示贝伐单抗可以显著提高总生存率（P=0.004），但未显著提高患者的PFS率（P=0.06）。BEATRICE研究【27】是一项在辅助治疗中评估贝伐单抗对于三阴性乳腺癌疗效的Ⅲ期临床研究，结果显示联合贝伐单抗组与未联合贝伐单抗组的3年无浸润性疾病生存（IDFS）差异无统计学意义（P=0.18），总生存率的差异亦无统计学意义（P=0.23）。关于贝伐单抗在局部复发或转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效，很早即有报道。RIBBON-2研究【28】是一项化疗联合或不联合贝伐单抗二线治疗HER2阴性的局部复发或转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究，结果显示贝伐单抗联合化疗组的总有效率优于安慰剂组（39.5%比30%，P=0.0193），中位PFS期亦优于安慰剂组（6.0比2.7个月，P=0.0006）。ONCOSUR AVALOX研究【29】入组292例HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者，其中25%的患者是三阴性乳腺癌，一线贝伐单抗联合紫杉醇在三阴性乳腺癌患者中的总有效率达57.5%。由此可见，贝伐单抗在晚期三阴性乳腺癌患者中具有一定的治疗作用。许多研究已证实，贝伐单抗用于新辅助化疗和解救化疗可使三阴性乳腺癌患者受益，对于其用于辅助化疗的疗效，目前尚无定论，有待进一步验证。3.2表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体在三阴性乳腺癌中高表达，这种高表达可能使其成为三阴性乳腺癌的治疗靶点。目前临床上使用的表皮生长因子受体抑制剂主要包含2类：一类为酪氨酸激酶抑制剂，代表药物如吉非替尼；另一类为单克隆抗体，代表药物如西妥昔单抗。吉非替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项纳入181例激素受体阴性的早期乳腺癌患者的Ⅱ期临床随机研究【30】分别给予患者表柔比星联合环磷酰胺和吉非替尼或安慰剂的新辅助化疗；结果显示吉非替尼组与安慰剂组的PCR率分别为17%和12%（P=0.44），亚组分析结果显示PCR率在三阴性乳腺癌患者与非三阴性乳腺癌患者之间存在显著差异（P=0.03），提示吉非替尼可以显著提高三阴性乳腺癌患者的PCR率。TBCRC001研究是一项在Ⅳ期三阴性乳腺癌患者中开展卡铂联合西妥昔单抗治疗的Ⅱ期临床随机研究【31】，共入组102例三阴性乳腺癌患者，结果显示单用西妥昔单抗的有效率为6%，而西妥昔单抗联合卡铂的有效率为17%。一项针对转移性三阴性乳腺癌患者的Ⅱ期临床随机研究【32】将患者随机分入顺铂联合西妥昔单抗组（115例）和顺铂组（58例），结果显示顺铂联合西妥昔单抗组的总有效率为20%，而顺铂组的总有效率为10%。另一项有关三阴性乳腺癌新辅助化疗的多中心Ⅱ期临床研究【33】的结果显示，西妥昔单抗联合多西他赛治疗的PCR率达24%，临床有效率达22%。尽管已有研究揭示西妥昔单抗可以使三阴性乳腺癌患者获益，但是对于总生存的影响尚无定论，有待进一步研究。3.3多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP是一种DNA单链断裂修复的关键酶，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。目前已开发的PARP抑制剂包括依尼帕尼（BSI-201）、奥拉帕尼（AZD-228）和维利帕尼（ABT-888）等。乳腺癌易感基因1和2突变的乳腺癌患者对于PARP抑制剂尤为敏感。最近有研究发现，奥拉帕尼（AZD-228）在乳腺癌易感基因突变的乳腺细胞系中能够发挥最大的效应【34】。一项随机开放的Ⅱ期临床研究【35】共纳入123例晚期转移性三阴性乳腺癌患者，其中研究组接受吉西他滨、卡铂联合依尼帕尼治疗，对照组不联合依尼帕尼治疗；结果显示，联合依尼帕尼可使临床获益率从34%提高至56%（P=0.01），有效率从32%提高至52%（P=0.02），中位PFS期和中位生存期均得到延长。然而，一项纳入519例Ⅳ期或局部复发性三阴性乳腺癌患者的依尼帕尼联合吉西他滨/卡铂的Ⅲ期临床研究【36】的结果则显示，联合依尼帕尼组与未联合依尼帕尼组的PFS和总生存均未得到明显改善；但是探索性分析的结果表明，将联合化疗作为二线或三线治疗可以改善PFS和总生存，其安全性与未联合组相似。另一项纳入141例Ⅱ～ⅢA期三阴性乳腺癌患者的Ⅱ期新辅助化疗研究显示，依尼帕尼联合紫杉醇化疗方案与紫杉醇单药化疗方案相比，可明显改善患者的PCR【37】。基于既往研究的结果，PARP抑制剂在三阴性乳腺癌患者治疗中的作用已崭露头角。然而，亦有临床研究显示PARP抑制剂并未给患者带来所期望的获益。对于PARP抑制剂的潜在获益，仍有待进一步的评估。

几乎所有间叶源性肿瘤均可在纵隔内见到。间叶组织包括纤维、脂肪、平滑肌、骨骼肌、间皮、滑膜、血管、组织细胞以及原始间叶细胞等（骨、软骨和淋巴造血系统），它们是一大类在胚胎学上有共同起源的组织的总称。

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）因其罕见、恶性程度高、诊断治疗棘手、生存预后差以及与小细胞肺癌（SCLC）存在许多相同特性而引起了多数学者们的关注，鉴于此，来自意大利那不勒斯第二大学肿瘤科的 Fasano 教授等就肺 LCNEC 的流行病学、治疗及其最新临床诊疗进展作文综述。文章于 2015 年 6 月发表在 JTO 杂志上。肺 LCNEC 非常罕见，它的发病率一般与老年（平均年龄 65 岁）重度吸烟男性人群密切相关。其恶性程度高。LCNEC 患者常常缺乏特异性症状，如咳嗽、咳血、难治性阻塞性肺炎少见；有时患者以无症状结节或胸痛、类似流感症状、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合症等非特异性症状就诊。副肿瘤综合征也非常少见。与 SCLC 类似一般在诊断 LCNEC 时呈现淋巴结转移（60%-80%）和远处转移（40%）。肺 LCNEC 的组织病理学特征如下：细胞体积较大（约三个或以上淋巴细胞大）、胞浆丰富，核质比低、神经内分泌分化呈瀑样巢式增长、具有小梁结构、玫瑰和栅栏样特性，核染色质颗粒易变、清晰或非典型的核仁、肿瘤细胞核有丝分裂率高（≥ 11/10 HPF）。LCNEC 常表达生长激素抑制素受体（SSTR），SSTR2 型达 68%。有时候小部分神经内分泌肿瘤与鳞状上皮或腺癌分化成分共存，称为复合性 LCNEC。尽管前人的研究数据不确定，但复合性 LCNEC 亦表现出高度恶性生物学行为，其 5 年总生存期（OS）为 30%，与纯 LCNEC 非常相近。目前病理诊断 NSCLC 通常会使用 IHC 肿瘤标记物，如鳞癌标记物：细胞角蛋白（CK）5/6、p63、p40；腺癌标记物：甲状腺转录因子 -1（TTF-1）、napsin A 和 CK7；而嗜铬素 A、突触素、CD56 常常作为神经内分泌肿瘤的标记物。分子标志物肺 LCNEC 的增殖速率一般要高于经典的 LCC 和其他低分化神经内分泌 (良性) 肿瘤。与 SCLC 类似，两者均显示高表达 Ki-67，Bcl-2，p1 和端粒酶活性；p53 异常及 Rb 缺失。Onuki 等对 59 例（其中 18 例 LCNEC）神经内分泌肿瘤患者分析表明 10 号染色体区域杂合性丢失（LOH）和 p53 突变，他们发现 LCNEC 人群高频率的 LOH 和 p53 突变（分别为 83% 和 72%），其中 p53 突变 23% 为 LOH，31% 点突变，46% 两者都有。该研究结果显示 p53 的异常似乎与 LCNEC 患者生存预后差相关。

黏液性癌包括一系列疾病，包括良性黏液性囊腺瘤、交界性囊腺瘤、侵袭性腺癌，分界比较分明。囊腺瘤占 10-15%，交界性瘤占 67%，黏液性癌一般认为继发于胃肠道肿瘤，估计占 11%，卵巢原发性黏液性癌占 3.4-4.5%。黏液性癌分为上皮性及侵袭性黏液癌，后者浸润深度大于 5 mm（浸润型）或肿瘤大于 1 cm2（扩展型），前者预后较差。根据卵巢肿瘤大小及单双侧可以推算肿瘤为胃肠道转移还是卵巢源性肿瘤，单侧卵巢肿瘤且直径大于 10 cm 的 80% 源于卵巢自身，双侧的 94% 源于胃肠道转移瘤，一般源于胃肠道肿瘤(45%）、胰腺癌 (20%)、宫颈癌(13%)、乳腺癌 (8%)、内膜癌(5%)。黏液性癌多存在 K-Ras 突变（40%-50%），结直肠癌的研究显示此基因突变多与远处转移相关，尤其是肺转移。K-Ras 作为传导分子激活上皮生长因子受体，西妥昔单抗及帕尼单抗正是阻断这一通路的靶向治疗药物。此型肿瘤很少存在 TP53 及 BRCA1、2 变异，而 18-20% 的黏液性癌存在 HER2 扩增，因此对于 HER2 阳性的患者可以使用曲妥单抗。整体而言，黏液性癌预后由于浆液性癌，因为前者多为单侧卵巢的巨大包块，一般早期即被诊断，但是晚期患者预后较差。早期患者不建议清扫淋巴结，因为此期发生淋巴结转移的几率不足 1%，这点与浆液性癌不同，后者转移率为 10-25%。黏液性癌一般对铂类耐药，中位生存期为 12 个月，死亡风险比为 3.08，而其他上皮性癌为 36.7 个月。对于难治性患者联合应用伊立替康及丝裂霉素化疗生存期可达 15.3 个月，氟尿嘧啶是胃肠道黏液性癌的标准治疗药物，对于卵巢黏液性癌也可选择。但是这种推论仅限于实验室研究阶段，结果显示，奥沙利铂 /5- 氟尿嘧啶的效果优于铂类 / 紫杉醇方案。对于 IA 期患者不建议行术后辅助化疗，IC–IV 期患者术后接受 6 周期静脉化疗，方案为卡培他滨或 5- 氟尿嘧啶，可联合使用贝伐单抗。

透明细胞癌（CCC）： 透明细胞癌约占卵巢上皮癌的 3-12%，发病率仅次于高级别浆液性卵巢癌，尤其常见于日本，其生物学行为与其他类型的上皮癌相差很大。与浆液性腺癌相比，CCC 患者往往更年轻，预后差，这可能是 CCC 对于化疗药物耐药导致的。CCC 一般通过组织病理学的透明细胞及鞋钉细胞而诊断，而且分裂率低、遗传形状相对稳定。Sampson 教授首先于 1925 发现了子宫内膜异位症与透明细胞癌相关。关于 CCC 病因学的综述显示，透明细胞癌与妊娠期子宫内膜细胞具有相同的表型和基因型特征（Arias-Stellar 反应）。转化因子及肝细胞核因子 1β（HNF1β）是 CCC 主要的相关因子。HNF1β主要影响蜕膜化、子宫内膜分化及再生、激素依赖性、糖原合成、解毒作用、离子交换及细胞周期调控。CCC 可以表达胰岛素样生长因子结合蛋白 -1（IGFBP-1），但是不表达雌激素受体及孕激素受体、WT1 和p53，后者常见于其他类型的上皮性卵巢癌。子宫内膜异位症的反复出血造成铁离子超负荷，氧化应激致机体 DNA 发生永久性修饰改变，诱发致癌作用。3.3% 的卵巢透明细胞癌和 41.4% 的卵巢子宫内膜样癌患者同时患有子宫内膜癌，提示卵巢透明细胞癌并非是局限性疾病。卵巢透明细胞癌的转移机制尚未明确。一项针对 44 名患者的回顾性研究显示，25 例复发，40% 患者出现远处脏器转移，包括骨、乳腺和脑转移。一项纳入 55 例高级别浆液性癌的队列研究显示，由于卵巢透明细胞癌多转移至腹腔脏器，因此更常见淋巴结转移。卵巢透明细胞癌对铂类药物及紫杉醇类药物耐药，因此晚期患者预后较差。耐药机制主要是药物稀释、化疗药物代谢过快及细胞增殖低下，后者对于顺铂类的药效影响最大。卵巢透明细胞癌细胞基因修复活动较强烈。尽管大部分研究样本量较少，且多为回顾性研究，但是结果显示铂类药物 / 紫杉醇类药物或伊立替康 / 铂类药物方案的疗效优于铂类药物单药化疗。Rose 等人的研究表明，联合使用吉西他滨可以加强铂类药物的作用，减少耐药。关于复发性 CCC，尚无一线治疗方案。欧洲肿瘤协会的一项研究显示，240cc 患者中 72 名出现复发，其中 25 位对铂类耐药，18 位患者对于铂类药物敏感，无化疗缓解期为 6–12 月，29 位无化疗缓解期大于 12 个月，47% 的复发患者根据无化疗缓解期使用铂类药物化疗，6–12 月、大于 12 个月、大于 24 个月缓解期的化疗反应率分别为 55%、100%、80%，对于铂类耐药患者使用非铂类药物的反应率为 33%，其中 12 位患者使用吉西他滨，反应率最高（66%），拓扑替康和阿霉素脂质体的反应率分别是 33% 和 10%。因此，对于复发性 CCC 患者应该根据无化疗缓解期制定下一步化疗方案，对于铂类耐药的患者可以使用吉西他滨。对于早期患者建议行全面肿瘤分期手术，对于晚期患者行化疗后行铂类 + 紫杉醇化疗后行肿瘤细胞减灭术，尽管此类型的卵巢癌对此方案耐药，铂类 + 紫杉醇仍是标准化疗方案。I 期患者化疗 3 周期，对于难以全面分期或不宜手术的患者行 6 周期化疗。对于早期的局限于盆腔的病灶可行序贯化疗和盆腔外放射治疗。对于巨大包块和晚期患者，建议行基于铂类药物的化疗或使用其他临床试验药物，由于 CCC 高表达 VEGF，复发患者考虑使用贝伐单抗或其他临床试验药物。若患者既往未接受过放疗或病灶局限，可使用局部放疗。